중앙대학교병원 비뇨기과 장인호(사진)·황영미 교수 연구팀은 최근 방광암 치료에 있어 BCG 백신의 부작용을 줄이면서 BCG 항암치료의 효율을 증대할 수 있는 BCG 내성 관련 기전을 밝히는데 성공했다고 지난 1일 밝혔다.

이번 연구 결과를 담은 논문이 미국에서 권위를 인정받는 국제암학술지(Oncotarget) 최신호에 게재됐다.

일반적으로 방광암은 암의 진행 단계가 방광 점막이나 점막 하층에만 국한된 ‘표재성 방광암(비근침윤성 방광암)’으로, 종양세포가 근육까지 침투하지 않아 ‘경요도 방광암 절제술’로 초기 치료가 가능하고 예후 가 좋다.

하지만 표재성 방광암은 한 번의 방광암 수술로 완치되는 경우가 적고, 약 70%의 높은 재발률을 보인다. 방광암 수술 후 재발율을 낮추기 위해 결핵 예방백신 ‘BCG(Bacillus Calmette-Guérin) 백신’을 이용한 항암치료요법이 표준 항암면역요법으로 시해오딘다.

BCG 방광암 항암치료요법은 결핵균의 자연감염 효과를 모방해 만든 약독화(弱毒化)한 생백신 BCG 백신을 방광 내에 주입하는 방법이다. 의학계에 따르면 방광암 재발률을 70%에서 20%로 낮출 수 있는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

그러나 BCG 백신이 모든 환자에게 적용되는 것은 아니다. 또 백신의 방광 내 주입으로 인해 결핵균에 대한 자연적인 인체의 면역기전이 작용해 방광염, 혈뇨 등의 부작용이 생기는 경우도 있다. 특히 우리 몸에서 BCG 백신을 거부해 방광암 재발을 낮추기 위한 효과도 경감시키는 것으로 확인된 바 있다. 따라서 BCG 방광암 항암치료에 따른 부작용과 내성 등의 문제가 극복해야 될 과제로 꼽히고 있다.

장인호 교수 연구팀은 이번 연구에서 BCG의 방광 내 주입 시 선천면역 반응에 의한 항생물질 중 하나인 ‘항균펩타이드(Antimicrobial Peptides; AMPs)’의 분비 작용으로 인해, 주입된 BCG의 효능이 저하된다는 것을 확인했다.

연구팀은 BCG로 유도된 ‘항균펩타이드’는 세포내 신호 전달을 매개하는 ‘미토겐 활성화단백질 키나아제(Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK)’ 경로를 통해 발현되는 것도 확인했다.

이와 함께 연구진은 BCG 주입에 따른 세포내 신호 전달을 위한 수용체로서 병원체를 인지하는 단백질인 ‘톨유사수용체(Toll-like receptors, TLRs)’가 관여하고, 이중 ‘톨유사수용체2(TLR2)’를 통해  ‘MAPK’경로 활성화 중 단백질 ‘세포외신호조절인산화효소(Extracellular signal-Regulated Kinase, ERK1/2 또는 MEK)’가 중간 매개체로 작용한다는 사실도 밝혀냈다. 

이 결과 연구팀은 TLR2 수용체를 차단해 MAPK 경로를 비활성화해 BCG의 세포 내 내재화를 막는 항균펩타이드의 발현을 억제하고, 중간 매개체 ERK 단백질에 억제제를 사용해 TLR2-MAPK 경로를 차단 ‘BCG 항암효과’를 증대시킬 수 있다는 것을 실험을 통해 확인했다.

장인호 교수는 “이번 연구를 통해 방광암 환자에서 BCG에 의해 유도된 방광암 세포에서의 ‘항균펩타이드’의 억제가 방광암에 있어 BCG 항암치료 효능을 향상시키기 위한 중요한 표적 물질임을 확인했다”고 설명했다.

이어 장 교수는 “이번 연구는 방광암 치료에 효능을 가진 BCG의 치료 효율 증대를 도모하는 임상적 의미를 가짐은 물론 새로운 시도를 통한 방광암 환자에서 면역치료 효율을 높이는 타깃 경로의 발굴이라는 점에서 큰 의의가 있다”고 강조했다.