[쿠키과학] ‘치매 악화시키던 과산화수소, 치료 신호로 바꿨다’… KAIST, 전구약물 개발

KAIST가 치매를 악화시키는 과산화수소를 활용 병든 뇌에서만 약효가 나타나는 치료 전략을 개발했다.

KAIST 화학과 임미희 교수팀은 전남대 화학과 김민근 교수팀, 한국생명공학연구원(이하 생명연) 이철호·김경심 박사팀, 한국기초과학지원연구원(KBSI) 이영호 박사팀과 공동연구로 알츠하이머병 환경에서만 활성화되는 전구약물(Prodrug)을 개발하고 동물실험으로 치료 효과를 확인했다고 2일 밝혔다.

알츠하이머병은 뇌에서 아밀로이드 베타 단백질이 서로 달라붙어 독성이 강한 응집체를 만들고, 구리 같은 금속이온의 균형이 무너지며 활성산소종이 증가한다.

이런 변화가 서로 영향을 주고받으며 신경세포를 지속적으로 손상시킨다.
그동안 개발된 치료제는 특정 단백질이나 특정 반응 하나를 억제하는 방식이다.

때문에 여러 병리 현상이 동시에 진행되는 알츠하이머병 특성상 한 가지 표적만 제어해서는 충분한 치료 효과를 얻기 어려웠다.

알츠하이머병 환자의 뇌에는 과산화수소가 정상보다 많이 축적된다.

과산화수소는 활성산소종의 하나로 세포를 손상시키는 대표적인 산화 스트레스 물질이다.

대부분의 연구는 이를 제거하는 데 집중했지만 연구팀은 이를 약을 작동시키는 신호로 이용하는 아이디어를 제시했다.

전구약물은 투여 직후에는 거의 약효를 내지 않다가 몸속 특정 환경에서만 활성형 치료제로 변한다.

연구팀은 이런 특성을 이용해 전구약물 BE-1과 BE-2를 설계했다.

이 약물의 핵심은 활성형 물질인 아미노페놀 구조를 붕소 기반 보호기(Bpin)로 감싸는 것이다.

Bpin은 평소에는 약물이 다른 물질과 반응하지 못하도록 막아 안정성을 유지하는 보호막 역할을 한다.

하지만 알츠하이머병 뇌에서 과산화수소가 많아지면 Bpin과 반응해 보호기가 떨어져 나가고, 잠들어 있던 약물이 AP-1과 AP-2라는 활성형 치료 물질로 바뀐다.

이 과정에서 과산화수소도 함께 소모돼 산화 스트레스가 감소한다.

활성화된 약물은 치매를 일으키는 핵심 원인인 아밀로이드 베타에도 직접 작용했다.

아밀로이드 베타는 작은 단백질이지만 서로 엉겨 붙으면서 길고 단단한 섬유 형태의 응집체를 만든다.

이런 응집체가 신경세포를 손상시키고 기억력 저하를 일으키는 주요 원인 가운데 하나다.

연구팀은 질량분석으로 활성화된 약물이 아밀로이드 베타의 특정 아미노산인 Met35를 산화시키고 Lys16 주변에는 공유결합성 변형을 일으킨다는 사실을 확인했다.

이런 화학적 변화는 단백질이 독성 응집체로 성장하는 경로 자체를 바꾼다.

전자현미경과 원자힘현미경으로 관찰한 결과 기존에는 두껍고 길게 이어진 섬유 형태 응집체가 주로 만들어졌지만, 전구약물이 활성화된 뒤에는 훨씬 짧고 얇은 형태로 바뀌며 응집 정도가 크게 줄었다.

구리이온과 아밀로이드 베타가 결합해 과산화수소를 지속적으로 만들어내는 환경에서도 약물은 과산화수소를 줄이는 동시에 응집체의 형태까지 변화시키는 효과를 보였다.

연구팀은 두 종류의 알츠하이머병 모델 생쥐(APP/PS1, 5xFAD)에 BE-1을 투여했다.

약물은 혈액과 뇌 사이를 가로막는 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과해 실제 뇌 조직에 도달했다.

혈액-뇌 장벽은 외부 유해물질로부터 뇌를 보호하는 중요한 구조지만 동시에 치료제의 진입도 막아 치매 신약 개발의 가장 큰 장벽으로 꼽힌다.

연구팀은 뇌 조직에서 활성형 물질 AP-1을 직접 검출해 전구약물이 실제 병든 뇌 안에서 활성화된다는 사실을 확인했다.

장기간 약물을 투여한 생쥐에서는 기억을 담당하는 해마의 산화 스트레스가 감소했고 아밀로이드 베타 축적도 줄었다.

새로운 물체를 기억하는 능력과 공간 기억 능력을 평가하는 행동실험에서도 인지 기능이 개선됐다.

이번 연구는 특정 단백질을 억제하는 대신 병든 조직이 가진 화학적 환경 자체를 이용해 필요한 장소에서만 약이 작동하도록 설계한 게 핵심이다.

이를 통해 하나의 약물이 활성산소 감소와 단백질 응집 억제, 금속-아밀로이드 베타 복합체 조절을 동시에 수행할 수 있다는 가능성을 제시했다.

연구팀은 이번 전략이 알츠하이머병뿐 아니라 산화 스트레스가 중요한 역할을 하는 파킨슨병 등 다른 퇴행성 뇌질환과 염증성 질환에도 응용할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

임 교수는 “알츠하이머병은 여러 병리 현상이 동시에 얽혀 진행되는 질환인 만큼 하나의 표적만 겨냥해서는 한계가 있었다"며 ”이번 연구는 질병 환경을 이용해 필요한 부위에서만 여러 병리 현상을 함께 조절할 수 있는 가능성을 확인했다"고 설명했다.

한편, 이번 연구는 KAIST 화학과 이지민·홍은서 석박사통합과정이 공동 제1저자로 참여했고, 연구결과는 지난 5월 국제학술지 ‘Small’ 온라인에 게재됐다.
(논문명: A Prodrug Approach for Activity-Based Chemical Modulation toward Multiple Pathological Targets in Alzheimer‘s Disease)


이재형 기자 jh@kukinews.com