[쿠키과학] ‘항암제 버티는 대장암 무너뜨린다’… 생명연, 5-FU 내성 원인 규명

EHMT2 단백질 5-FU 내성 유도하는 핵심 기전 확인
암세포 생존 돕는 후성유전 조절 경로 최초 규명
환자 유래 오가노이드·동물모델서 치료 효과 검증
EHMT2 억제제 병용 시 종양 성장 억제 효과 확인
위암·췌장암·유방암 등 다양한 암종 적용 가능성 제시

승인 2026-06-04 14:28:21

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대장암 항암제(5-FU) 내성 원인 규명과 새로운 극복 전략 모식도. 대장암 세포가 항암제 5-FU에 반복적으로 노출되면 EHMT2 활성이 증가하고, 암세포 증식을 억제하는 PPM1B 기능이 저하되면서 항암제 내성이 발생한다. EHMT2를 억제하면 PPM1B 기능이 회복되어 암세포 증식은 감소하고 세포 사멸은 증가하며, 그 결과 항암제 감수성이 회복된다. 이러한 효과는 환자 유래 오가노이드와 동물 모델에서도 확인되어, 5-FU 내성 대장암 치료를 위한 새로운 병용 치료 전략의 가능성을 제시했다. 한국생명공학연구원

한국생명공학연구원(이하 생명연)이 대장암 치료에 가장 널리 쓰이는 항암제 가운데 하나인 5-플루오로우라실(5-FU)의 약효를 되살릴 수 있는 새로운 치료 표적을 발견했다.

생명연 줄기세포융합연구센터 조현수 박사팀은 경북대 허근 교수팀과 공동으로 대장암 세포가 5-FU에 내성을 획득하는 핵심 원인을 규명하고, 암세포를 다시 항암제에 반응하도록 만드는 치료 전략을 제시했다고 4일 밝혔다.

대장암은 세계적으로 세 번째로 많이 발생하는 암이다.

5-FU는 수십 년 동안 대장암 치료의 표준 항암제로 사용됐으며 위암, 췌장암, 유방암 등 다양한 암 치료에도 활용된다.

이 약물은 암세포의 DNA·RNA 합성을 방해해 세포 분열과 증식을 억제한다.

하지만 치료가 반복되면 일부 암세포가 살아남아 약물 공격에 적응한다.

결국 항암제 내성이 생기고 치료 효과가 떨어진다.

전이성 대장암 환자의 경우 최대 90%에서 내성이 발생하는 것으로 알려져 있다.

연구팀은 5-FU 농도를 점차 높여가며 8개월 동안 반복 투여해 내성 대장암 세포를 만든 뒤 일반 암세포와의 차이를 분석했다.

그 결과 내성 세포에서는 크로마틴 리모델링과 관련된 유전자들이 비정상적으로 활성화돼 있었다.

크로마틴은 세포핵 안에서 DNA가 단백질에 감겨 있는 구조물이다. 이 구조를 바꿔 특정 유전자의 작동 여부를 조절하는 과정을 크로마틴 리모델링이라고 한다.

암세포는 이런 후성유전 조절 과정을 이용해 생존 전략을 바꾸고 약물에 적응할 수 있다.

연구팀은 분석 과정에서 EHMT2라는 후성유전 조절 효소에 주목했다.

EHMT2는 히스톤 단백질에 화학 표지를 남겨 특정 유전자의 발현을 억제하는 역할을 한다.

실제 내성 세포에서는 EHMT2 활성이 크게 증가했고, TCGA 데이터베이스와 환자 임상조직 분석에서도 EHMT2 발현이 높은 환자일수록 5-FU 치료 반응이 낮고 생존율도 떨어지는 것으로 나타났다.

5-FU 내성 환자 유래 대장암 오가노이드(PDO)에서 BIX01294와 5-FU 병용 치료 효과 검증. A, B. PDO#3, #4/5-FUR 오가노이드에 DMSO, 5-FU, BIX01294, 5-FU+BIX 병용 처리 후 24·48·72시간 경과에 따른 오가노이드 형태 변화 관찰 C. PDO#3/5-FUR 및 PDO#4/5-FUR에서 각 처리 조건에 따른 EHMT2 및 PPM1B mRNA 발현 수준 분석 (qRT-PCR). 한국생명공학연구원

연구팀은 EHMT2가 내성을 만드는 구체적인 과정도 규명했다.

RNA 시퀀싱과 크로마틴 면역침강 시퀀싱 분석 결과, EHMT2는 PPM1B 유전자의 발현을 직접 억제하는 것으로 확인됐다.

PPM1B는 세포 증식을 억제하고 세포사멸을 유도하는 역할을 하는 유전자다. EHMT2가 활성화되면 PPM1B 기능이 차단되고, 암세포는 항암제 공격을 받아도 쉽게 죽지 않은 채 증식을 계속한다.

연구진은 siRNA를 이용해 EHMT2 발현을 억제했다.

그러자 5-FU를 견디던 내성 암세포의 증식이 크게 감소했고 세포사멸이 증가했다.

반면 일반 대장암 세포에서 EHMT2를 인위적으로 증가시키자 항암제 내성이 강해졌다.

EHMT2가 5-FU 내성을 유도하는 핵심 인자라는 사실을 입증한 것이다.

연구팀은 이 전략이 실제 환자 환경에서도 통하는지 확인하기 위해 동물 모델과 환자 유래 오가노이드 실험을 진행했다.

연구진은 EHMT2 억제제인 BIX-01294와 5-FU를 함께 투여했다.

그 결과 5-FU 내성 대장암 오가노이드의 성장이 뚜렷하게 감소했다.

내성 세포를 이식한 마우스 모델에서도 병용 치료군은 단독 치료군보다 종양 성장을 더욱 효과적으로 억제했고, 주요 장기에서 독성은 관찰되지 않았다.

5-FU 내성 대장암 이종이식 및 정위이식 동물 모델에서 BIX01294와 5-FU 병용 치료의 항종양 효과 검증. A. HCT116/5-FUR 이종이식 마우스 모델에서 DMSO, 5-FU(20mg/kg), BIX01294(10mg/kg), 5-FU+BIX 병용 투여 후 21일째 종양 사진 및 종양 성장 곡선 비교 B. HCT116/5-FUR 이종이식 종양 조직의 H&E 염색 및 Ki-67, p21, PPM1B 면역조직화학 염색 결과 비교 C. HCT116/5-FUR 정위이식(orthotopic) NOG 마우스 모델에서 DMSO 또는 BIX01294(10mg/kg) 21일 투여 후 맹장 육안 사진 및 맹장 무게 비교 D. 치료 기간 동안 NOG 마우스의 체중 변화 측정 결과. 한국생명공학연구원

이번 연구는 암세포가 획득한 내성을 무너뜨려 기존 항암제가 다시 작동하도록 만드는 방법을 제시했다는 점에서 의미가 크다.

연구팀은 EHMT2가 대장암뿐 아니라 위암, 췌장암, 유방암 등 5-FU를 사용하는 다양한 암종에서도 활용 가능한 치료 표적이 될 수 있을 것으로 기대하고 있다.

조 박사는 “암세포가 항암제에 적응하는 과정에서 EHMT2가 핵심 역할을 한다는 사실을 확인했다"며 ”향후 EHMT2를 표적으로 하는 치료 전략이 항암제 내성을 극복하고 기존 항암치료 효과를 높이는 새로운 접근법으로 발전할 수 있을 것"이라고 말했다.

한편, 이번 연구결과는 지난달 18일 국제학술지인 ‘시그널 트랜스덕션 앤드 타기티드 테라피’(Signal Transduction and Targeted Therapy)‘ 온라인에 게재됐다.
(논문명: Targeting EHMT2 overcomes 5-fluorouracil resistance in colorectal cancer by modulating cell cycle and apoptosis / 교신저자: 생명연 조현수·손미영·김대수·한태수 박사, 경북대 허근 교수 / 제1저자: 생명연 태인환 박사)