[쿠키과학] "암세포 복구 시스템 공략"… IBS, DNA 복구 단백질 분해 '새 항암 전략' 제시

암세포가 항암제 공격을 피하기 위해 가동하는 'DNA 자가 복구 능력'을 원천 차단하는 신규 화합물을 찾았다.

이를 활용하면 암세포의 생존 복구 체계를 교란시켜 치료 효율을 높일 것으로 기대된다.

기초과학연구원(IBS) 명경재 유전체항상성연구단장(UNIST 바이오메디컬공학과 특훈교수)팀은 암세포 DNA 복구 기능을 억제하는 화합물 'UNI418'을 발견하고 작용 기전을 규명했다. 

연구팀은 이 물질이 세포 내 대사물질 이노시톨 헥사인산(IP6) 농도를 조절해 DNA 복구에 필수적인 단백질을 선택적으로 분해한다는 사실을 확인했다.

암세포는 증식 과정에서 발생하는 DNA 손상을 스스로 복구하며 생존한다. 

특히 상동 재조합(HR) 복구 기능에 결함이 있는 암세포는 'PARP' 단백질이 관여하는 복구 경로에 더욱 의존하는 경향을 보인다. 

이를 겨냥한 항암제인 PARP 억제제를 사용해 암세포 사멸을 유도하지만, 암세포가 다른 복구 경로를 활성화하면 약물 저항성이 생기는 한계가 있었다.

연구팀은 유전자 변이가 아닌 DNA 복구 단백질 안정성에 집중했다. 

후보 물질 탐색으로 발굴한 UNI418은 세포 내 특정 단백질 분해를 막는 대사물질 IP6 생성을 억제한다. 

평소 IP6는 단백질 분해 복합체(Cul4A) 활성을 누르고 있지만, UNI418 처리에 따라 IP6가 줄어들면 Cul4A가 활성화돼 단백질 분해를 촉진한다.

이 과정에서 암세포 DNA 복구에 핵심 역할을 하는 RAD51, CHK1, CtIP 등 단백질이 분해돼 사라진다. 

핵심 복구 요원이 사라진 암세포는 상동 재조합(HR) 능력을 잃고 치료제 공격에 취약한 상태가 된다.

실제 세포실험 결과 UNI418은 PARP 억제제와 함께 사용할 때 항암 효과가 극대화했다. 

또 동물 이식 종양모델 실험에서도 종양 성장을 억제했을 뿐 아니라 기존 항암제에 내성을 보이는 암세포 치료 반응을 다시 높이는 성과를 거뒀다. 

명 단장은 "암세포가 생존을 위해 의존하는 DNA 복구 체계를 새로운 방식으로 조절할 수 있음을 입증했다"며 "PARP 억제제 내성 극복은 물론 다양한 난치성 암 치료 전략을 확장하는 데 기여할 것으로 기대한다"고 설명했다.

한편, 이번 연구는 IBS 정슬아 선임연구원과 이선경·서유리 연구원이 제1저자로, 명 단장과 충남대 이주용 교수가 교신저자로 참여했고, 연구결과는 지난 4일 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)'에 게재됐다. 

(논문명: Targeting IP6 signaling to destabilize homologous recombination proteins to overcome PARP inhibitor resistance)오탈자 제목 부제